หลังจากจบ Season 4 แซมฆ่าลิลิธลงได้ แต่กลับกลายเป็นว่า ตัวลิลิธเองคือผนึกอันสุดท้ายเป็นเหตุให้ผนึกที่กักขังลูซิเฟอร์ไว้ถูกทำลายลง..และลูซิเฟอร์ก็ถูกปลดปล่อยขึ้นมายังโลก... สำหรับภาคนี้ เนื้อเรื่องเริ่มที่แซมและดีน ถูกช่วยไว้จากพลังลึกลับบางอย่าง ทำให้เขารอดพ้นจากการเผชิญหน้ากับลูซิเฟอร์ พวกเขา 2 คนต้องพยายามหาทางแก้ไขสิ่งที่พวกเขาทำให้เกิดขึ้น เพราะดีน คือ คนทำลายผนึกอันแรก และ แซมเป็นคนทำลายผนึกอันสุดท้ายนั่นเอง... ความหวังของทุกคนในโลกยังมี เมื่อจาก Season ที่แล้ว แซคคาไลย์ (หัวหน้าเทวดา)ได้บอกไว้ว่า ดีน เป็นคนเดียวที่จะหยุดลูซิเฟอร์และวันสิ้นโลกนี้ได้ ส่วนลูซิเฟอร์เองนั้น ก็ต้องตามหาบางสิ่ง เพื่อที่เขาจะใช้พลังบนโลกนี้ได้ อะไรที่เขาตามหาเขาจะได้มันมาหรือไม่ ดีนมีความสำคัญอย่างไร วิธีใดที่จะหยุดลูซิเฟอร์ได้ รวมทั้งชะตากรรมของสองพี่น้องและโลกนี้จะเป็นอย่างไร..ติดตามได้ใน Supernatural Season5 ได้เลยครับ